Većina antibiotika dostupnih na tržištu danas potiče iz 80-ih godina, takozvanog zlatnog doba antibiotske terapije. Trenutno doživljavamo ogromnu disproporciju između potražnje za novim lijekovima i njihove ponude. U međuvremenu, prema WHO, post-antibiotska era je tek počela. Razgovaramo sa prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Svake godine infekcije bakterijama otpornim na antibiotike uzrokuju cca. 700 hiljada. smrti širom sveta
- “Nepravilna i prekomjerna upotreba antibiotika dovela je do toga da se postotak rezistentnih sojeva postepeno povećavao, poprimajući lavinski karakter od kraja prošlog stoljeća” – kaže prof. Waleria Hryniewicz
- Švedski naučnici o bakterijama od velike važnosti u ljudskim infekcijama, kao što su Pseudomonas aeruginosa i Salmonella enterica, nedavno su otkrili takozvani gar gen, koji određuje otpornost na jedan od najnovijih antibiotika – plazomicin.
- Prema riječima prof. Hryniewicz u Poljskoj je najozbiljniji problem u oblasti medicine infekcija Karbapenemaza tipa NewDelhi (NDM) kao i KPC i OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Izgleda da se trkamo s bakterijama. S jedne strane, uvodimo novu generaciju antibiotika sa sve širim spektrom djelovanja, a s druge strane sve više mikroorganizama postaje otporno na njih…
Prof. Waleria Hryniewicz: Nažalost, ovu trku pobjeđuju bakterije, što bi moglo značiti početak post-antibiotske ere za medicinu. Termin je prvi put upotrijebljen u “Izvještaju o rezistenciji na antibiotike” koji je SZO objavila 2014. U dokumentu se naglašava da sada čak i blage infekcije mogu biti fatalne i to nije apokaliptična fantazija, već stvarna slika.
Samo u Evropskoj uniji bilo je 2015 radnih mjesta u 33. umrlih zbog infekcija multirezistentnim mikroorganizmima za koje nije bila dostupna efikasna terapija. U Poljskoj se broj takvih slučajeva procjenjuje na oko 2200. Međutim, Američki centar za prevenciju i kontrolu infekcija (CDC) u Atlanti nedavno je izvijestio da je u SAD zbog sličnih infekcija svakih 15 minuta. pacijent umire. Prema procjenama autora izvještaja koji je pripremio tim eminentnog britanskog ekonomiste J. O'Neila, svake godine u svijetu infekcije otporne na antibiotike uzrokuju cca. 700 hiljada. smrti.
- Pročitajte takođe: Antibiotici prestaju da deluju. Uskoro neće biti lijekova za superbakterije?
Kako naučnici objašnjavaju krizu antibiotika?
Bogatstvo ove grupe droga smanjilo je našu budnost. U većini slučajeva rezistentni sojevi su izolovani uvođenjem novog antibiotika, ali je ta pojava u početku bila marginalna. Ali to je značilo da su mikrobi znali kako da se brane. Zbog nepravilne i prekomjerne upotrebe antibiotika postotak rezistentnih sojeva se postepeno povećavao, poprimajući lavinski karakter od kraja prošlog stoljeća.. U međuvremenu, sporadično su se uvodili novi antibiotici, pa je postojao veliki disproporcija između potražnje, odnosno potražnje za novim lijekovima i njihove ponude. Ako se odgovarajuće mjere ne preduzmu odmah, globalna smrtnost od rezistencije na antibiotike mogla bi porasti na čak 2050 miliona godišnje za 10.
Zašto je prekomjerna upotreba antibiotika štetna?
Moramo se baviti ovim pitanjem u najmanje tri aspekta. Prvi je direktno povezan s djelovanjem antibiotika na ljude. Imajte na umu da svaki lijek može izazvati nuspojave. Mogu biti blage, npr. mučnina, pogoršati se, ali mogu uzrokovati i po život opasne reakcije, kao što su anafilaktički šok, akutno oštećenje jetre ili srčani problemi.
Osim toga, antibiotik remeti našu prirodnu bakterijsku floru, koja čuvajući biološku ravnotežu sprječava pretjerano razmnožavanje štetnih mikroorganizama (npr. Clostridioides difficile, gljivica), uključujući i one otporne na antibiotike.
Treći negativni učinak uzimanja antibiotika je stvaranje rezistencije naše takozvane normalne, prijateljske flore koja je može prenijeti na bakterije sposobne izazvati teške infekcije. Znamo da rezistencija pneumokoka na penicilin – važan uzročnik ljudskih infekcija – potiče od oralnog streptokoka, koji je svima nama zajednički, a da nam ne šteti. S druge strane, infekcija rezistentnom pneumokokom predstavlja ozbiljan terapijski i epidemiološki problem. Mnogo je primjera interspecifičnog prijenosa gena rezistencije, a što više antibiotika koristimo, to je ovaj proces efikasniji.
- Takođe pročitajte: Često korišteni antibiotici mogu uzrokovati probleme sa srcem
Kako bakterije razvijaju otpornost na najčešće korištene antibiotike i koliku prijetnju to predstavlja za nas?
Mehanizmi rezistencije na antibiotike u prirodi postoje vekovima, čak i pre njihovog otkrića za medicinu. Mikroorganizmi koji proizvode antibiotike moraju se braniti od njihovog djelovanja i, da ne bi umrli od vlastitog proizvoda, moraju geni otpornosti. Štaviše, oni su u stanju da koriste postojeće fiziološke mehanizme za borbu protiv antibiotika: da stvore nove strukture koje omogućavaju preživljavanje, kao i da pokrenu alternativne biohemijske puteve ako je lek prirodno blokiran.
Oni aktiviraju različite odbrambene strategije, npr. ispumpavaju antibiotik, sprečavaju ga da uđe u ćeliju ili ga deaktiviraju raznim modificirajućim ili hidrolizirajućim enzimima. Odličan primjer su vrlo rasprostranjene beta-laktamaze koje hidroliziraju najvažnije grupe antibiotika, poput penicilina, cefalosporina ili karbapenema.
To je dokazano brzina pojave i širenja rezistentnih bakterija zavisi od nivoa i obrasca konzumiranja antibiotika. U zemljama sa restriktivnom politikom antibiotika, rezistencija se održava na niskom nivou. Ova grupa uključuje, na primjer, skandinavske zemlje.
Šta znači pojam "superbugovi"?
Bakterije su rezistentne na više antibiotika, odnosno nisu osjetljive na lijekove prve ili čak druge linije, odnosno one najefikasnije i najsigurnije, često otporne na sve dostupne lijekove. Termin je prvobitno primijenjen na meticilin i vankomicin neosjetljive multibiotičke rezistentne sojeve staphylococcus aureus. Trenutno se koristi za opisivanje sojeva različitih vrsta koje pokazuju rezistenciju na više antibiotika.
A alarmni patogeni?
Uzročnici alarma su superbakterije i njihov broj se stalno povećava. Njihovo otkrivanje kod pacijenta trebalo bi da izazove alarm i primeni posebno restriktivne mere koje će sprečiti njihovo dalje širenje. Patogeni upozorenja predstavljaju jedan od najvećih medicinskih izazova današnjiceTo je zbog značajnih ograničenja terapijskih mogućnosti i povećanih karakteristika epidemije.
Pouzdana mikrobiološka dijagnostika, ispravno funkcionirajući timovi za kontrolu infekcija i epidemiološke službe igraju veliku ulogu u ograničavanju širenja ovih sojeva. SZO je prije tri godine, na osnovu analize rezistencije na antibiotike u zemljama članicama, podijelila multirezistentne bakterijske vrste u tri grupe u zavisnosti od hitnosti uvođenja novih efikasnih antibiotika.
U kritično važnu grupu spadaju crijevni štapići, kao što su Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli, te Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa, koji su sve otporniji na lijekove u krajnjoj instanci. Postoji i mikobakterija tuberkuloze otporna na rifampicin. Sljedeće dvije grupe uključivale su, između ostalih multirezistentne stafilokoke, Helicobacter pylori, gonokoke, kao i Salmonella spp. i pneumokoke.
Informacije koje bakterije odgovorne za infekcije izvan bolnice su na ovoj listi. Široka rezistencija na antibiotike među ovim patogenima može značiti da zaražene pacijente treba uputiti na bolničko liječenje. Međutim, čak iu medicinskim ustanovama izbor efikasne terapije je ograničen. Amerikanci su gonokoke uvrstili u prvu grupu ne samo zbog njihove multirezistencije, već i zbog izuzetno efikasnog puta širenja. Dakle, hoćemo li uskoro liječiti gonoreju u bolnici?
- Pročitajte takođe: Ozbiljne polno prenosive bolesti
Švedski naučnici otkrili su u Indiji bakterije koje sadrže gen otpornosti na antibiotike, takozvani gen gar. Šta je to i kako možemo koristiti ovo znanje?
Otkrivanje novog gar gena povezano je s razvojem takozvane metagenomike okoliša, odnosno proučavanja cjelokupne DNK dobivene iz prirodnih sredina, što nam također omogućava da identifikujemo mikroorganizme koje ne možemo uzgajati u laboratoriju. Otkriće gar gena je veoma uznemirujuće jer određuje otpornost na jedan od najnovijih antibiotika – plazomicin – registrovano prošle godine.
U njega su se polagale velike nade jer je bio vrlo aktivan protiv bakterijskih sojeva otpornih na starije lijekove iz ove grupe (gentamicin i amikacin). Još jedna loša vijest je da se ovaj gen nalazi na mobilnom genetskom elementu koji se zove integron i da se može širiti horizontalno, a samim tim i vrlo efikasno, između različitih vrsta bakterija čak i u prisustvu plazomicina.
Gen gar je izolovan iz bakterija od velike važnosti u ljudskim infekcijama, kao što su Pseudomonas aeruginosa i Salmonella enterica. Istraživanja u Indiji ticala su se materijala prikupljenog sa dna rijeke u koju se ispuštala kanalizacija. Oni su pokazali široko rasprostranjenu diseminaciju gena otpornosti u okolini kroz neodgovorne ljudske aktivnosti. Stoga brojne zemlje već razmatraju dezinfekciju otpadnih voda prije nego što se ispuste u okoliš. Švedski istraživači također naglašavaju važnost otkrivanja gena rezistencije u okolišu u početnoj fazi uvođenja bilo kojeg novog antibiotika, pa čak i prije nego što ih mikroorganizmi usvoje.
- Čitaj više: Naučnici sa Univerziteta u Geteborgu primijetili su da se ranije nepoznati gen za otpornost na antibiotike proširio
Čini se da – kao iu slučaju virusa – trebamo paziti na rušenje ekoloških barijera i interkontinentalnog turizma.
Ne samo turizam, već i razne prirodne katastrofe poput zemljotresa, cunamija i ratova. Kada je riječ o probijanju ekološke barijere bakterijama, dobar primjer je nagli porast prisutnosti Acinetobacter baumannii u našoj klimatskoj zoni.
Ima veze sa Prvim zalivskim ratom, odakle su ga u Evropu i SAD doneli najverovatnije vojnici povratnici. Tamo je pronašao odlične uslove za život, posebno u kontekstu globalnog zagrevanja. To je ekološki mikroorganizam, te stoga ima mnogo različitih mehanizama koji mu omogućavaju opstanak i razmnožavanje. To su, na primjer, otpornost na antibiotike, na soli, uključujući teške metale, te na preživljavanje u uvjetima visoke vlažnosti. Acinetobacter baumannii jedan je od najozbiljnijih problema bolničkih infekcija u današnjem svijetu.
Ipak, posebnu pažnju bih obratio na epidemiju, odnosno pandemiju, koja često izmiče našoj pažnji. To je širenje multirezistentnih bakterijskih sojeva kao i horizontalno širenje determinanti rezistencije (gena). Otpornost nastaje mutacijom hromozomske DNK, ali se takođe stiče zahvaljujući horizontalnom transferu gena otpornosti, npr. na transpozonima i konjugacionim plazmidima, i sticanju rezistencije kao rezultat genetske transformacije. Posebno je efikasan u sredinama u kojima se antibiotici široko koriste i zloupotrebljavaju.
Što se tiče doprinosa turizma i dugih putovanja širenju rezistencije, najspektakularnije je širenje sojeva crijevnih šipki koje proizvode karbapenemaze sposobne da hidroliziraju sve beta-laktamske antibiotike, uključujući karbapeneme, grupu lijekova posebno značajnih u liječenju teških infekcije.
U Poljskoj je najčešća karbapenemaza tipa NewDelhi (NDM), kao i KPC i OXA-48. Vjerovatno su nam doneseni iz Indije, SAD-a i Sjeverne Afrike. Ovi sojevi također imaju gene za otpornost na niz drugih antibiotika, što značajno ograničava terapijske mogućnosti, klasificirajući ih kao alarmne patogene. Ovo je svakako najozbiljniji problem u oblasti medicine infekcija u Poljskoj, a broj slučajeva infekcija i nosilaca koje je potvrdio Nacionalni referentni centar za antimikrobnu osjetljivost već je premašio 10.
- Čitaj više: U Poljskoj je lavina ljudi zaraženih smrtonosnom bakterijom New Delhija. Većina antibiotika joj ne pomaže
Prema medicinskoj literaturi, više od polovine pacijenata nije spašeno u infekcijama krvi uzrokovanim crijevnim bacilima koji proizvode karbapenemaze. Iako su uvedeni novi antibiotici aktivni protiv sojeva koji proizvode karbapenemazu, još uvijek nemamo nijedan antibiotik djelotvoran u liječenju NDM.
Objavljeno je nekoliko studija koje to pokazuju naš probavni trakt se lako kolonizira lokalnim mikroorganizmima tokom interkontinentalnih putovanja. Ako su rezistentne bakterije česte, uvozimo ih tamo gdje živimo i ostaju s nama nekoliko sedmica. Osim toga, kada uzimamo antibiotike koji su otporni na njih, postoji povećan rizik od njihovog širenja.
Mnogi geni otpornosti identificirani u bakterijama odgovornim za ljudske infekcije potječu od okolišnih i zoonotskih mikroorganizama. Tako je nedavno opisana pandemija plazmida koji nosi gen rezistencije na kolistin (mcr-1), koji se proširio u sojevima Enterobacterales na pet kontinenata u roku od jedne godine. Prvobitno je izoliran od svinja u Kini, zatim u živini i prehrambenim proizvodima.
Nedavno se mnogo pričalo o halicinu, antibiotiku koji je izmislila veštačka inteligencija. Da li kompjuteri efikasno zamenjuju ljude u razvoju novih lekova?
Potraga za lijekovima s očekivanim svojstvima pomoću umjetne inteligencije čini se ne samo zanimljivim, već i vrlo poželjnim. Možda bi vam ovo dalo priliku da nabavite idealne lijekove? Antibiotici kojima nijedan mikroorganizam ne može odoljeti? Uz pomoć kreiranih kompjuterskih modela moguće je u kratkom vremenu testirati milione hemijskih jedinjenja i odabrati one najperspektivnije u smislu antibakterijskog delovanja.
Upravo takav "otkriven" novi antibiotik je halicin, koji svoje ime duguje kompjuteru HAL 9000 iz filma “2001: Odiseja u svemiru”. Studije njegove in vitro aktivnosti protiv multirezistentnog soja Acinetobacter baumannii su optimistične, ali ne djeluje protiv Pseudomonas aeruginosa – još jednog važnog bolničkog patogena. Uočavamo sve više prijedloga potencijalnih lijekova dobivenih gore navedenom metodom, što omogućava da se skrati prva faza njihovog razvoja. Nažalost, još uvijek postoje studije na životinjama i ljudima koje treba provesti kako bi se utvrdila sigurnost i efikasnost novih lijekova u stvarnim uvjetima infekcije.
- Pročitajte takođe: Lako je dobiti bolest...u bolnici. Šta se može zaraziti?
Hoćemo li stoga zadatak stvaranja novih antibiotika u budućnosti povjeriti pravilno programiranim kompjuterima?
Ovo se već delimično dešava. Imamo ogromne biblioteke različitih jedinjenja sa poznatim svojstvima i mehanizmima delovanja. Znamo koju koncentraciju, zavisno od doze, dostižu u tkivima. Znamo njihove hemijske, fizičke i biološke karakteristike, uključujući toksičnost. U slučaju antimikrobnih lijekova, moramo nastojati temeljito razumjeti biološke karakteristike mikroorganizma za koji želimo razviti efikasan lijek. Moramo znati mehanizam izazivanja lezija i faktore virulencije.
Na primjer, ako je toksin odgovoran za vaše simptome, lijek bi trebao potisnuti njegovu proizvodnju. U slučaju bakterija rezistentnih na više antibiotika potrebno je upoznati mehanizme rezistencije, a ako su rezultat proizvodnje enzima koji hidrolizira antibiotik, tražimo njegove inhibitore. Kada promjena receptora stvori mehanizam otpornosti, moramo pronaći onaj koji će imati afinitet za to.
Možda bismo trebali razviti i tehnologije za dizajniranje antibiotika po mjeri, prilagođenih potrebama određenih ljudi ili specifičnih sojeva bakterija?
Bilo bi super, ali… trenutno, u prvoj fazi liječenja infekcije, najčešće ne znamo etiološki faktor (uzrok bolesti), pa terapiju započinjemo lijekom širokog spektra djelovanja. Jedna vrsta bakterija je obično odgovorna za mnoge bolesti koje se javljaju u različitim tkivima različitih sistema. Uzmimo za primjer zlatni stafilokok koji, između ostalih, uzrokuje kožne infekcije, upalu pluća, sepsu. Ali piogeni streptokok i Escherichia coli su također odgovorni za iste infekcije.
Tek nakon što dobijete rezultat kulture iz mikrobiološke laboratorije, koji će reći ne samo koji mikroorganizam je izazvao infekciju, već i kako izgleda njegova osjetljivost na lijekove, omogućava vam da odaberete antibiotik koji je „skrojen“ prema vašim potrebama. Takođe imajte na umu da infekcija uzrokovana istim patogenom drugdje u našem tijelu može zahtijevati drugačiji lijekjer efikasnost terapije zavisi od njene koncentracije na mestu infekcije i, naravno, osetljivosti etiološkog faktora. Hitno su nam potrebni novi antibiotici, kako širokog spektra, kada je etiološki faktor nepoznat (empirijska terapija) tako i uskog, kada već imamo nalaz mikrobiološkog testa (ciljana terapija).
Što je s istraživanjem personaliziranih probiotika koji će adekvatno zaštititi naš mikrobiom?
Do sada nismo uspjeli konstruirati probiotike sa željenim karakteristikama, još uvijek premalo znamo o našem mikrobiomu i njegovoj slici u zdravlju i bolesti. Izuzetno je raznolik, kompliciran, a metode klasičnog uzgoja ne dopuštaju nam da ga u potpunosti razumijemo. Nadam se da će sve češće rađene metagenomske studije gastrointestinalnog trakta pružiti važne informacije koje će omogućiti ciljane korektivne intervencije unutar mikrobioma.
Možda biste trebali razmisliti i o drugim mogućnostima liječenja bakterijskih infekcija koje eliminiraju antibiotike?
Moramo imati na umu da se moderna definicija antibiotika razlikuje od originalne, odnosno samo produkta mikrobnog metabolizma. da bi bilo lakše, Antibioticima trenutno smatramo sve antibakterijske lijekove, uključujući i sintetičke, kao što su linezolid ili fluorokinoloni. Tražimo antibakterijska svojstva lijekova koji se koriste kod drugih bolesti. Međutim, postavlja se pitanje: treba li odustati od njihove odredbe u izvornim naznakama? Ako ne, vjerovatno ćemo brzo stvoriti otpor prema njima.
Bilo je mnogo diskusija i istraživačkih ispitivanja u vezi sa drugačijim pristupom borbi protiv infekcija nego ranije. Naravno, najefikasniji način je razvoj vakcina. Međutim, s tako velikom raznolikošću mikroba, to nije moguće zbog ograničenja našeg znanja o patogenim mehanizmima, kao i iz tehničkih i isplativih razloga. Nastojimo smanjiti njihovu patogenost, npr. ograničavanjem proizvodnje toksina i enzima važnih u patogenezi infekcije ili uskraćivanjem mogućnosti kolonizacije tkiva, što je obično prva faza infekcije. Želimo da oni u miru koegzistiraju s nama.
____________________
dr hab. med. Waleria Hryniewicz je specijalista iz oblasti medicinske mikrobiologije. Vodila je Odsjek za epidemiologiju i kliničku mikrobiologiju Nacionalnog instituta za lijekove. Predsjedavajuća je Nacionalnog programa zaštite od antibiotika, a do 2018. godine bila je nacionalni konsultant iz oblasti medicinske mikrobiologije.
Uredništvo preporučuje:
- Čovječanstvo je samo zaradilo pandemiju korona virusa – intervju sa prof. Waleria Hryniewicz
- Rak u svakoj porodici. Intervju sa prof. Szczylik
- Čovek kod doktora. Intervju sa dr. Ewa Kempsty-Jeznach, MD