Onkogen je stanični gen čija će ekspresija vjerojatno potaknuti razvoj raka. Koje su različite vrste onkogena? Kojim se mehanizmima aktiviraju? Objašnjenja.

Onkogen (od grčkog onkos, tumor i genos, rođenje) koji se naziva i proto-onkogen (c-onc) je gen čija će ekspresija vjerovatno dati kancerogeni fenotip normalnoj eukariotskoj ćeliji. Onkogeni doista kontroliraju sintezu proteina koji stimuliraju diobu stanica (tzv. Onkoproteini) ili inhibiraju programiranu ćelijsku smrt (ili apoptozu). Onkogeni su odgovorni za nekontroliranu proliferaciju stanica koja predisponira razvoj stanica raka.

Onkogeni su podijeljeni u 6 klasa koje odgovaraju onkoproteinima koje kodiraju:

• faktori rasta. Primjer: proto-onkogen kodira proteine ​​iz porodice FGF (faktor rasta fibroblasta);
• receptori transmembranskog faktora rasta. Primjer: proto-onkogen erb B koji kodira receptor za EGF (epidermalni faktor rasta);
• G-proteini ili membranski proteini koji vezuju GTP. Primer: proto-onkogeni iz porodice ras;
• membranske tirozin protein kinaze;
• membranske proteinske kinaze;
• proteini s nuklearnom aktivnošću.Primjer: proto-onkogeni erb A, phos, Jun et c-myc.

Obnavljanje ćelija osigurava ćelijski ciklus. Ovo posljednje definirano je skupom događaja koji generiraju dvije ćelije kćeri iz matične ćelije. Govorimo o dioba ćelija ili „mitoza“.

Ćelijski ciklus mora biti regulisan. Zaista, ako dioba stanica nije dovoljna, organizam ne funkcionira optimalno; Nasuprot tome, ako je dioba stanica obilna, stanice se nekontrolirano razmnožavaju, što potiče pojavu stanica raka.

Regulaciju staničnog ciklusa jamče geni razvrstani u dvije kategorije:

• anti-onkogeni koji inhibiraju ćelijsku proliferaciju usporavajući ćelijski ciklus;
• proto-onkogeni (c-onc) ili onkogeni koji potiču staničnu proliferaciju aktiviranjem ćelijskog ciklusa.

Ako usporedimo ćelijski ciklus s automobilom, anti-onkogeni bi bili kočnice, a proto-onkogeni bi bili ubrzivači potonjeg.

Izgled tumora može nastati kao posljedica mutacije koja deaktivira anti-onkogene ili, naprotiv, zbog mutacije koja aktivira proto-onkogene (ili onkogene).

Gubitak funkcije anti-onkogena sprječava ih u obavljanju inhibitorne aktivnosti proliferacije stanica. Inhibicija anti-onkogena otvara vrata nekontroliranoj diobi stanica koja može dovesti do pojave malignih stanica.

Međutim, anti-onkogeni su stanični geni, odnosno prisutni su u dva primjerka na paru kromosoma koji ih nose u jezgri stanice. Stoga, kada jedna kopija anti-onkogena nije funkcionalna, druga omogućava da djeluje kao kočnica tako da je subjekt zaštićen od proliferacije stanica i od rizika od tumora. To je slučaj, na primjer, s BRCA1 genom čija inhibicijska mutacija otkriva rak dojke. No, ako je druga kopija ovog gena funkcionalna, pacijent ostaje zaštićen iako je predisponiran zbog neispravne prve kopije. Kao dio takve predispozicije, ponekad se razmatra preventivna dvostruka mastektomija.

Nasuprot tome, aktivirajuća mutacija koja utječe na proto-onkogene naglašava njihov stimulativni učinak na proliferaciju stanica. Ova anarhična proliferacija stanica predisponira razvoj raka.

Baš kao i anti-onkogeni, pro-onkogeni su stanični geni, prisutni u dva primjerka na paru kromosoma koji ih nose. Međutim, za razliku od anti-onkogena, prisustvo jednog mutiranog pro-onkogena dovoljno je za stvaranje strašnih efekata (u ovom slučaju proliferacije stanica). Pacijent koji nosi ovu mutaciju je stoga u opasnosti od raka.

Mutacije u onkogenima mogu biti spontane, nasljedne ili čak uzrokovane mutagenima (kemikalije, UV zrake itd.).

Nekoliko mehanizama potječe od aktiviranja mutacija onkogena ili pro-onkogena (c-onc):

• virusna integracija: umetanje DNA virusa na nivou regulatornog gena. Ovo je, na primjer, slučaj humanog papiloma virusa (HPV), koji se prenosi spolnim putem;
• tačkasta mutacija u nizu gena koji kodira protein;
• delecija: gubitak većeg ili manjeg fragmenta DNK, koji predstavlja uzrok genetske mutacije;
• strukturno preuređivanje: kromosomske promjene (translokacija, inverzija) koje dovode do stvaranja hibridnog gena koji kodira nefunkcionalni protein;
• amplifikacija: abnormalno umnožavanje broja kopija gena u ćeliji. Ovo pojačanje općenito dovodi do povećanja razine ekspresije gena;
• deregulacija ekspresije RNA: geni su odvojeni od svog normalnog molekularnog okruženja i stavljeni pod neodgovarajuću kontrolu drugih sekvenci uzrokujući promjenu njihove ekspresije.

Geni koji kodiraju faktore rasta ili njihove receptore:

• PDGF: kodira faktor rasta trombocita povezan s gliomom (karcinom mozga);
  Erb-B: kodira receptor epidermalnog faktora rasta. Povezano s glioblastomom (karcinom mozga) i rakom dojke;
• Erb-B2 koji se naziva i HER-2 ili neu: kodira receptor faktora rasta. Povezano s rakom dojke, žlijezda slinovnica i jajnika;
• RET: kodira receptor faktora rasta. Povezano s rakom štitnjače.

Geni koji kodiraju citoplazmatske releje u putevima stimulacije:

• Ki-ras: povezan s rakom pluća, jajnika, debelog crijeva i gušterače;
• N-ras: povezan s leukemijom.

Geni koji kodiraju transkripcijske faktore koji aktiviraju gene koji potiču rast:

• C-myc: povezan sa leukemijom i rakom dojke, želuca i pluća;
• N-myc: povezan sa neuroblastomom (karcinom nervnih ćelija) i glioblastomom;
• L-myc: povezan s rakom pluća.

Geni koji kodiraju druge molekule:

• Hcl-2: kodira protein koji normalno blokira ćelijsko samoubojstvo. Povezano s limfomima B limfocita;
• Bel-1: takođe nazvan PRAD1. Kodira Cyclin DXNUMX, aktivator takta ćelijskog ciklusa. Povezano s rakom dojke, glave i vrata;
• MDM2: kodira antagonist proteina koji proizvodi gen za suzbijanje tumora.
• P53: povezan sa sarkomima (karcinom vezivnog tkiva) i drugim vrstama raka.

Onkogeni virusi su virusi koji imaju sposobnost učiniti ćeliju koju inficiraju kancerogenom. 15% karcinoma ima virusnu etiologiju, a ti virusi uzrokuju oko 1.5 milijuna novih slučajeva godišnje i 900 smrtnih slučajeva godišnje u svijetu.

Povezani virusni karcinom je javnozdravstveni problem:

• papiloma virus je povezan s gotovo 90% karcinoma grlića maternice;
• 75% svih hepatokarcinoma povezano je s virusom hepatitisa B i C.

Postoji pet kategorija onkogenih virusa, bilo da se radi o RNA virusima ili DNK virusima.

RNA virusi

• Retroviridae (HTVL-1) dovodi vas u rizik od T leukemije;
• Flaviviridae (virus hepatitisa C) je u opasnosti od hepatocelularnog karcinoma.

DNK virusi

• Papovaviridae (papiloma virus 16 i 18) izlaže se raku grlića materice;
• Herpesviridae (Esptein Barr virus) izlaže se B limfomu i karcinomu;
• Herpesviridae (humani herpesvirus 8) izlaže se Kaposijevoj bolesti i limfomima;
• Hepadnaviridae (virus hepatitisa B) je osjetljiv na hepatocelularni karcinom.